La teoría de grafos redefine la esquizofrenia

Un equipo de la UVa y el Hospital Clínico emplea las matemáticas para subcategorizar el trastorno mental y mejorar su diagnóstico

La esquizofrenia es un trastorno mental caracterizado por una pérdida de contacto con la realidad y otras alteraciones cognitivas. En su diagnóstico se emplean exclusivamente grupos de criterios clínicos, lo que resulta en un amarcada heterogeniedad de los pacientes así diagnosticados. Un grupo de investigación conjunto de la Universidad de Valladolid (UVa) y el Hospital Clínico Universitario de Valladolid pretende contribuir a entender mejor este trastorno mental a partir del establecimiento de subcategorías dentro de él. Para ello, emplea la teoría de grafos, procedente de las matemáticas aplicadas, al estudio de parámetros cerebrales. Estas subcategorías, de encontrarse, supondrían un gran avance en el diagnóstico y búsqueda de tratamiento más personalizado para los pacientes. Con esta técnica, acaban de observar que las alteraciones de las conexiones entre distintas regiones cerebrales en los individuos con el trastorno está vinculado al progreso de la enfermedad y no al tratamiento antipsicótico recibido.

“La propia defición de la esquizofrenia puede estar dificultado identificar sus sustratos cerebrales”, lamenta Vicente Molina, investigador principal del equipo. La esquizofrenia y otras trastornos psiquiátricos graves como el bipolar se definen “por acuerdos entre expertos en función de las características comunes de los pacientes”. Equivaldría a que a partir de la fiebre y la dificultad de la respiración encajonáramos los cuadros que causan estos síntomas en una misma enfermedad, cuando en realidad pueden corresponder a una neumonía, a una gripe o a una enfermedad cardiaca”. El equipo investigador parte de alteraciones biológicas comunes a pacientes con esquizofrenia para identificar entre ellos a grupos. Unos 21 millones de personas padecen esquizofrenia en todo el planeta, según cálculos de la Organización Mundial de la Salud.

En trabajos previos, el equipo, que forma parte del Instituto de Neurociencias de Castilla y León, ha estudiado la estructura del cerebro en personas con esquizofrenia. Así se pudo proponer la existencia de dos grupos de pacientes, uno minoritario (en torno al 20%) que presentaba conexiones anatómicas alteradas en el cerebro. La materia blanca está compuesta de fibras nerviosas cubiertas de mielina capaces de transmitir impulsos nerviosos, que conectan las regiones cerebrales entre sí. En el segundo grupo, mayoritario (en torno al 80%), los pacientes podrían presentar en cambio una deficiencia la hora de sincronizar la actividad de las neuronas en diferentes regiones, por mecanismos independientes de una alteración física de esas conexiones de materia blanca.

Imágees de resonancia y teoría de grafos cedidas por el equipo investigador (en el centro)

Resonancias magnéticas y matemáticas

En el último trabajo, publicado en la revista científica Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, a partir de imágenes de resonancia magnética tomadas en la Facultad de Medicina de la Universidad de Valladolid, se estudió la integridad de las conexiones de materia blanca en pacientes con esquizofrenia, trastorno bipolar y un grupo de control. Esas conexiones consisten en haces de axones recubiertos de una proteína especia llamada mielina. Si este recubrimiento presenta alteraciones, la transmisión nerviosa se vuelve menos eficiente.

El grupo creó un mapa del cerebro dividido en 84 regiones, que se tomaron como los nodos de un grafo. La teoría de grafos estudia las relaciones de diferentes puntos (llamados nodos) y cómo se relacionan entre ellos. En el plano de un metro, por ejemplo, los nodos serían las estaciones, que se pueden interconectar por una o varias líneas férreas. En el estudio, las líneas suponían las conexiones que emplea la materia blanca entre las diferentes regiones del sistema nervioso.

“Observamos tanto la densidad de esta red de conexiones, la longitud de la red (como un impulso llegaba de una a otra región cruzando el menor número de nodos intermedios) y los grados de separación de un punto a otro”, explica Molina, Catedrático de Psiquiatría en la Facultad de Medicina y jefe de la unidad de hospitalización de adultos en el Hospital Clínico Universitario de Valladolid. En el trabajo, además de psiquiatras y neuropsiquiatras de ambas instituciones, participó personal del Laboratorio de Procesado de Imagen y del Grupo de Ingeniería Biomédica, ambos de la UVa.

Con esta modelización, se trató de saber si había características específicas en esos fallos de sincronización de este grupo de personas con esquizofrenia que los diferenciara de otros pacientes con trastornos mentales. Por ello, en el estudio se incluyó una muestra de personas con trastorno bioplar. Este colectivo presentaba deterioros similares al de esquizofrenia: cuanto mayores eran las alteraciones, peor rendimiento presentaban en pruebas cognitivas destinadas a valorar funciones como la memoria, la velocidad de ejecución o la resolución de problemas..

En el estudio también se observó que a mayor tiempo desde el diagnóstico de la esquizofrenia, disminuía la densidad y se ampliaba el grado de separación entre los nodos del mapa cerebral, lo que puede suponer una menor eficiencia en las comunicaciones.

Por último, se evaluó la influencia del tratamiento antipsicótico y de las dosis administradas a estas personas para tratar su problema. En base a lo encontrado, el deterioro progresivo en esas conexiones nerviosas parecía deberse más al progreso de la enfermedad que a los fármacos administrados, concluye el estudio.

Bibliografía

Benjamín Cea Cañas, Rodrigo de Luis, Alba Loureiro, Javier Gómez Pilar, Eva Sotelo, Pilar del Valle, Marta Gómez García, Adrián Alonso Sánchez, Vicente Molina. ‘Structural connectivity in schizophrenia and bipolar disorder: Effects of chronicity and antipsychotic treatment’. Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psiquiatry’ 92 (2019). 369-377. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2019.02.006

Nueva terapia celular para enfermedades de la superficie ocular

La investigación, desarrollada por la Universidad de Valladolid, emplea un tipo de células madre muy versátil, que elimina los rechazos en los trasplantes celulares convencionales y disminuye costes

La Universidad de Valladolid, a través del Instituto de Oftalmobiología Aplicada (IOBA) y del Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM, centro mixto UVa-CSIC), ha realizado el primer ensayo en ojo humano en el mundo de una nueva terapia celular para un grave grupo de enfermedes que producen ceguera corneal, agrupadas bajo el término de deficiencia de células madre limbares. El estudio ha comprobado la eficacia ya ha corroborado seguridad del tratamiento con células madre mesenquimales, que son capaces de diferenciarse en células de diferentes partes del organismo, procedentes de la médula ósea de donantes vivos. La investigación ha contado con la financiación entre otros organismos del Centro Regional de Medicina Regenerativa y Terapia Celular de Castilla y León, de la Consejería de Sanidad, y el CIBER-BB.

El síndrome de deficiencia de células madre limbares conduce a la ceguera por opacidad de la córnea. A pesar de la gravedad de sus efectos, es una enfermedad ocular con una incidencia difícil de estimar. Se calcula que se producen unos 500 casos nuevos al año en España. Es más habitual en adultos jóvenes (entre 35 y 55 años) y entre las causas que lo originan están las quemaduras químicas (en Europa generalmente asociados a accidentes laborales en la industria), enfermedades inflamatorias inmunes, las enfermedades infecciosas graves, procesos fracasados de trasplante de córnea y otras cirugías, el abuso mantenido de lentes de contacto o la aniridia congénita.

Existe ya un tratamiento para este síndrome con células madre limbares procedentes de un ojo donante y que la Universidad de Valladolid ofrece desde hace unos años. Sin embargo, el procedimiento para la obtención del tejido y la subsiguiente preparación del producto celular son costosos y el paciente requiere de una medicación inmunosupresora para evitar el rechazo. El equipo de investigación del IOBA, dirigido por la catedrática de Oftalmología Margarita Calonge, se fijó en unas prometedoras células madre, denominadas mesenquimales, y ya empleadas en la regeneración de otras partes del cuerpo como los huesos. El ensayo clínico, publicado recientemente en la revista científica Translational Research, contó con la colaboración de otro grupo de investigadores en el IBGM, donde se fabrica el producto de terapia avanzada. Este equipo es pionero en el uso de este tipo de células madre en otras aplicaciones como la regeneración del disco intervertebral.

De izquierda a derecha la catedrática, Margarita Calonge; el rector
de la Universidad de Valladolid, Antonio Largo; el consejero de Sanidad
de Castilla y León, Antonio María Sáenz ; y el director del IOBA,
Miguel Maldonado durante la presentación a los medios de comunicación de
los resultados del primer ensayo clínico con células madre
mesenquimales para tratamiento de enfermedades oculares.

Trasplantes a pacientes

El trabajo de investigación comprendió un total de 37 trasplantes a pacientes con severa afectación corneal por deficiencia de células madre limbares de manera que otras posibles modalidades terapéuticas ya habian fracasado y solo cabía realizarles este tipo de terapia celular. El estudio empleó el sistema de doble enmascaramiento, un procedimiento por el que ni el equipo de investigación ni el paciente saben hasta ver los resultados si se emplea la terapia experimental o la convencional, en este caso con células madre procedentes del limbo esclero-corneal, límite entre la córnea transparentey la parte blanca del ojo. Los resultados arrojaron porcentajes de éxito cercanos al 90%, superiores al tratamiento celular convencional.

“Demostramos que las células madre mesenquimales de médula ósea tenían ventajas indudables sobre las procedentes del ojo y eran, además, más eficaces”, resume Margarita Calonge, investigadora principal, por lo que estos resultados abren la puerta a la mejora de los tratamientos de los pacientes con deficiencia de células madre corneales. “Las células madre mesenquimales no son rechazadas en el ojo de la persona intervenida, tienen excelentes propiedades inmunomoduladoras y, además, el proceso de preparación del producto celular se reduce de 5 semanas a 5 días, con el enorme ahorro que esto supone». Para esta indicación, se realizó “una deriva de los protocolos” que ya había desarrollado el equipo del IBGM en terapias de regeneración ósea, explica su responsable, la catedrática Ana Sánchez. “Las células madre mesenquimales empleadas en el estudio, denominadas MSV, son propias de Citospin, una empresa de base tecnológica creada en el seno de la UVa”, recuerda Ana Sánchez.

Solicitud de autorización de uso

Tras dar a conocer el avance a la comunidad científica y, anteriormente, a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), quien autorizó previamente el ensayo clínico, la Universidad de Valladolid, a través del IOBA, ha iniciado el procedimiento de solicitud de autorización de uso para esta nueva aplicación a la AEMPS. Este organismo público se encarga de supervisar y conceder las licencias para las nuevas terapias sanitarias. Cuando se haya obtenido este permiso, la nueva terapia celular pasará a formar parte de la cartera de servicios de la UVa.

Por su parte, Cistospin tiene solicitada la patente internacional sobre el protocolo de distribución de células madre mesenquimales de Valladolid (MSV), que comprende la criopreservación, la revitalización y el transporte de este material biológico.

Además del apoyo económico de la Junta de Castilla y León a través del Centro Regional de Medicina Regenerativa y Terapia Celular de Castilla y León, la investigación ha contado con la financiación del Programa de Terapias Avanzadas del Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social, del Centro de Investigación Biomédica en Red de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN), del Instituto de Salud Carlos III y de la Red Española de Terapia Celular.

Bibliografía

Margarita Calonge, Inmaculada Pérez, Sara Galindo, Teresa Nieto Miguel, Marina López Paniagua, Itziar Fernández, Mercedes Alberca, Javier García Sancho, Ana Sánchez y José M. Herreras. ‘A proof-of-concept clinical trial using mesenchymal stem cells for the treatmente of corneal epithelial stem cell deficiency’. Translational Research. 2019 Apr; 206:18-40. DOI: https://10.1016/j.trsl.2018.11.003. Epub 2018 Nov 22.